2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日至6月3日在美国伊利诺伊州芝加哥举行。广药集团白云山制药总厂公布了自主研制的化药1类新药高选择性RET抑制剂BYS10片的首项Ⅰ/Ⅱ期人体研究结果（摘要号8601），在RET突变NSCLC等实体瘤中安全性良好并展现出抗肿瘤活性，引发海内外学者关注。

伴随着精准医学的持续发展，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗快速发展。除了常见的EGFR经典突变外，RET等少见靶点已成为新的闪光靶点，临床上关于RET等少见靶点的治疗药物和治疗模式也在不断取得突破性进展。

盛夏将至，骄阳如火。2025年5月30日至6月3日，2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）在美国芝加哥盛大召开，期间，高选择性RET抑制剂BYS10公布了首项Ⅰ/Ⅱ期人体研究结果（摘要号8601），在RET突变NSCLC等实体瘤中安全性良好并展现出抗肿瘤活性，引发海内外学者关注[1]。基于此，无癌界特别邀请该研究的主要研究者中国医学科学院肿瘤医院王洁教授解读该研究主要结果，并发表关于RET融合实体瘤治疗观点。

大有可为：高选择性RET抑制剂展现RET突变实体瘤治疗潜能

RET致癌基因通过突变或基因融合的异常激活驱动各种恶性肿瘤，已成为当前实体瘤治疗领域的热点靶点之一。相关研究表明，约2%的恶性肿瘤患者会发生RET突变或融合，与此同时，约20%的RET突变患者诊断时即已发生中枢神经系统（CNS）转移[2]。

然而RET突变实体瘤的治疗并没有想象中“一帆风顺”，而是经历了漫长的探索之路，其中，化疗及免疫治疗在RET突变实体瘤中的疗效十分有限。低选择性多激酶抑制剂（MKI）的早期临床试验结果也不尽人意，缓解率仅为16%-32%，中位无进展生存期（mPFS）仅为2.2-7.3个月，并伴有严重毒性。庆幸的是，选择性RET抑制剂的问世改变了RET重排NSCLC的治疗前景，凭借着增强疗效和降低毒性的特点，选择性RET抑制剂（如普拉替尼和塞普替尼）现已在我国获批上市[2]。但靶向药物可能会发生耐药，临床亟需具有更佳疗效和安全性并可克服耐药的新型RET抑制剂[2]。

在此种背景下，BYS10作为一种高效的RET特异性抑制剂，可克服RET V804和G810突变，对RET的高选择性[1]。本次ASCO大会公布了BYS10的首项Ⅰ/Ⅱ期人体研究结果，展现了BYS10在RET突变实体瘤中的治疗潜能。

备受瞩目：BYS10治疗RET突变实体瘤的首项人体试验数据亮眼

该Ⅰ/Ⅱ期研究共纳入51例RET突变实体瘤患者，根据加速滴定和BOIN设计，符合条件的患者接受BYS10治疗，每日剂量为25至600 mg。研究的主要终点包括安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。次要终点包括药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性[1]。

截至2024年7月10日，2例患者分别在剂量递增队列中接受25mg/QD和50mg/QD剂量治疗，其余49例患者分别接受50mg/BID（n=3）、100mg/BID（n=12）、200mg/BID（n=12）、250mg/BID（n=9）、300mg/BID（n=13）治疗[1]。

图1.研究设计

入组患者既往接受过手术、放疗或化疗治疗，其中，78.4%（n=40）的患者为NSCLC患者，男性与女性患者比例相近，21.6%（N=11）的患者出现CNS转移[1]。

表1.患者基线特征

 安全护航：BYS10治疗RET突变实体瘤安全性良好

所有受试者均出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE为AST升高（64.7%）、ALT升高（58.8%）、TBIL升高（45.1%）、WBC降低（43.1%）、NEUT降低（33.3%）、高尿酸血症（31.4%）、高血压（29.4%）、低白蛋白血症（25.5%）、SCr升高（23.5%）和头痛（23.5%）[1]。

BYS10的暴露量以剂量依赖性的方式从25mg增加到600mg。其中，100 ~ 300 mg BID组报告的3 ~ 4级TRAE（＞5%）包括AST升高（25.5%）、ALT升高（13.7%）和高血压（9.8%）。严重不良事件7例[1]。

图2.安全性结果

强效抗瘤：BYS10为RET突变实体瘤带来缓解

在40例可评估的患者中，独立审查委员会根据RECIST v1.1确认的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.5%和85%。其中，RET融合NSCLC（n=30）、TC患者（n=6）、MTC患者（n=4）的ORR/DCR分别为60%/80%、83.3%/100%和50%/100。而IRC在 200mg和 300mg（BID）的剂量组中所测定的ORR和DCR分别为 66.7%/100% 和 75%/91.7%[1]。

表2.ORR、DCR结果

图3.肿瘤缓解情况

高效入脑：BYS10治疗伴脑转移RET突变实体瘤实现颅内缓解

研究人员在4例至少有1个可测量颅内病灶（1例颅内完全缓解）的患者中观察到颅内抗肿瘤活性。

图4.颅内抗肿瘤活性

综上所述，BYS10的耐受性良好，并在RET突变的NSCLC、TC和MTC患者中观察到BYS10的初步抗肿瘤活性。目前，这项研究仍在进行中，期待未来数据的进一步公布。

百花齐放：RET突变实体瘤领域多项研究齐头并进，为其治疗注入新力量

本次ASCO大会中，RET突变实体瘤领域除了BYS10所取得的突破进展外，也有多项研究公布了相关成果，为RET突变实体瘤的治疗贡献了宝贵力量：Abstract 8646：一代RET抑制剂对既往经普拉替尼和塞普替尼治疗的RET重排NSCLC的再挑战：来自RET MAP注册表的结果[3]。

Abstract 8598：新一代选择性RET抑制剂EP0031用于RET抑制剂初治或既往经治的晚期RET突变肿瘤患者的1期研究最终结果[4]。

Abstract 6098：KL590586在晚期RET突变型甲状腺髓样癌患者中的I期研究结果[5]。

Abstract3116：普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤的疗效和安全性：ARROW试验的最终数据[6]。

Abstract 8644：普拉替尼在晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性：来自1/2期ARROW研究的最终数据[7]。

专家点评

王洁教授中国医学科学院肿瘤医院

RET靶点已成为实体瘤治疗的热点靶点，RET抑制剂已成为主流治疗选择

RET突变最常见于髓质甲状腺癌（MTC），约90%遗传性MTC和50%散发性MTC会发生RET突变。与此同时，约20%-70%的甲状腺乳头状癌（PTC）以及1%-2%的NSCLC和3%的Spitz肿瘤也会发生RET重排；但RET突变在其他恶性肿瘤（如结直肠癌、乳腺癌）中则较为少见[2]。RET突变更常见于年轻患者、很少或既往没有吸烟史，且患者诊断时的疾病更为晚期，值得注意的是，约20%的RET突变患者诊断时即已发生中枢神经系统（CNS）转移[2]。

纵览RET突变实体瘤的治疗，经过由化疗、免疫治疗再到靶向治疗的漫长探索，已经由最初的“难治”发展为如今的“可治”，随着相关药物的获批，RET抑制剂已成为RET突变实体瘤治疗的标准药物。更加令人欣慰的是，在已有RET抑制剂基础上，研究者进一步开发出了高选择性RET抑制剂（如BYS10）。

高选择性RET抑制剂BYS10全面展现RET突变实体瘤治疗潜能

从本次ASCO大会所公布的高选择性RET抑制剂BYS10公布了首项Ⅰ/Ⅱ期人体研究结果来看，BYS10在RET实体瘤治疗领域具有非常大的潜力：首先，安全性结果充分表明，BYS10治疗RET突变实体瘤的安全性良好，3-4级TRAE及严重不良反应的发生率低，利于患者长期管理。其次，初步疗效数据结果显示，患者治疗后的ORR为62.5%，DCR为85%，这表明近三分之二的患者经过BYS10治疗能够有效实现疾病缓解，超过五分之四的患者能够实现疾病控制，尤其TC和MTC患者的DCR可达到100%。在临床上更为常见的NSCLC患者中，BYS10治疗的ORR能够达到60%，DCR能够达到80%，充分展现了BYS10的治疗潜能。此外，对于临床上十分关注的脑转移患者，经BYS10治疗后可实现颅内病灶的有效缓解，证实了BYS10的颅内病灶控制潜能。

总而言之，从ASCO年会公布的数据可见，新一代 RET 抑制剂 BYS10 在 RET 突变实体瘤治疗中展现出应用潜力。目前期待该研究后续数据的完整披露，同时建议开展更大样本量的多中心研究，以进一步验证其在 RET 突变实体瘤后线治疗中的疗效。从临床研究发展路径考量，未来可探索其向一线治疗领域拓展的可能性，以期为 RET 突变实体瘤患者的治疗策略提供新的循证医学证据。

展望未来，RET领域大有可为

当前，高选择性RET抑制剂的开发为RET突变实体瘤的治疗指明了方向，未来期待能够持续开展更多临床研究，也期待更多高选择性RET抑制剂能够早日获批上市，为我国广大RET突变实体瘤患者带来更多“治愈”机会；也期待能够开展更多现有药物的联合治疗探索，如其他新型治疗模式（如联合ADC、免疫治疗等）。与此同时，耐药问题也是值得探索的重点方向，期待未来能够开展更多明确耐药机制的研究，深入研究耐药机制、深剖耐药演变规律将有助于探索新型药物或联合策略，突破耐药枷锁，进一步为患者带来更多获益。此外，当前对于RET突变实体瘤的探索尚集中于晚期阶段，未来期待开展更多RET抑制剂治疗早期患者的相关研究，探索RET抑制剂在术后辅助/新辅助治疗的价值。